La situación en la isla de Cuba es deplorable: explotación y esclavitud, inmoralidad pública, inseguridad familiar, desafecto a la Iglesia y sobre todo progresiva descristianización. Nada más llegar comprende que lo más necesario es emprender un trabajo de renovación en la vida cristiana y promueve una serie de campañas misioneras, en las que participa él mismo, para llevar la Palabra de Dios a todos los poblados. Dio a su ministerio episcopal una interpretación misionera. En seis años recorrió tres veces toda su diócesis. Se preocupó de la renovación espiritual y pastoral del clero y la fundación de comunidades religiosas. Para la educación de la juventud y el cuidado de las instituciones asistenciales logró que los Escolapios, los Jesuitas y las Hijas de la Caridad establecieran comunidades en Cuba; con la M. Antonia París fundó las Religiosas de María Inmaculada Misioneras Claretianas el 27 de agosto de 1855. Luchó contra la esclavitud;,creó una Granja-escuela para los niños pobres, puso una Caja de Ahorros con marcado carácter social, fundó bibliotecas populares. Tanta y tan diversa actividad le supone enfrentamientos, calumnias, persecuciones y atentados. El sufrido en Holguín (1 febrero 1856) casi le cuesta la vida, aunque le hace derramar su sangre por Cristo.