Huérfano y solo en el mundo cuando llegó a la edad de diez años Isidro se empleó como peón de campo, ayudando en la agricultura a Don Juan de Vargas un dueño de una finca, cerca de Madrid. Allí pasó muchos años de su existencia labrando las tierras, cultivando y cosechando.
Se casó con una sencilla campesina que también llegó a ser santa y ahora se llama Santa María de la Cabeza (no porque ese fuera su apellido, sino porque su cabeza es sacada en procesión en rogativas, cuando pasan muchos meses sin llover).

Isidro se levantaba muy de madrugada y nunca empezaba su día de trabajo sin haber asistido antes a la Santa Misa. Varios de sus compañeros muy envidiosos lo acusaron ante el patrón por "ausentismo" y abandono del trabajo. El señor Vargas se fue a observar el campo y notó que sí era cierto que Isidro llegaba una hora más tarde que los otros (en aquel tiempo se trabajaba de seis de la mañana a seis de la tarde) pero que mientras Isidro oía misa, un personaje invisible (quizá un ángel) le guaba sus bueyes y estos araban juiciosamente como si el propio campesino los estuviera dirigiendo.

Los mahometanos se apoderaron de Madrid y de sus alrededores y los buenos católicos tuvieron que salir huyendo. Isidro fue uno de los inmigrantes y sufrió por un buen tiempo lo que es irse a vivir donde nadie lo conoce a uno y donde es muy difícil conseguir empleo y confianza de las gentes. Pero sabía aquello que Dios ha prometido varias veces en la Biblia: "Yo nunca te abandonaré", y confió en Dios y fue ayudado por Dios.

Lo que ganaba como jornalero, Isidro lo distribuía en tres partes: una para el templo, otra para los pobres y otra para su familia (él, su esposa y su hijito). Y hasta para las avecillas tenía sus apartados. En pleno invierno cuando el suelo se cubría de nieve, Isidro esparcía granos de trigo por el camino para que las avecillas tuvieran con que alimentarse. Un día lo invitaron a un gran almuerzo. Él se llevó a varios mendigos a que almorzaran también. El invitador le dijo disgustado que solamente le podía dar almuerzo a él y no para los otros. Isidro repartió su almuerzo entre los mendigos y alcanzó para todos y sobró.

Los domingos los distribuía así: un buen rato en el templo rezando, asistiendo a misa y escuchando la Palabra de Dios. Otro buen rato visitando pobres y enfermos y por la tarde saliendo a pasear por los campos con su esposa y su hijito. Pero un día mientras ellos corrían por el campo, dejaron al niñito junto a un profundo pozo de sacar agua y en un movimiento brusco del chiquitín, la canasta donde estaba dio vuelta y cayó dentro del hoyo. Alcanzaron a ver esto los dos esposos y corrieron junto al pozo, pero este era muy profundo y no había cómo rescatar al hijo. Entonces se arrodillaron a rezar con toda fe y las aguas de aquel aljibe fueron subiendo y apareció la canasta con el niño y a este no le había sucedido ningún mal. No se cansaron nunca de dar gracias a Dios por tan admirable prodigio.

Volvió después a Madrid y se alquiló como obrero en una finca, pero los otros peones, llenos de envidia lo acusaron ante el dueño de que trabajaba menos que los demás por dedicarse a rezar y a ir al templo. El dueño le puso entonces como tarea a cada obrero cultivar una parcela de tierra. Y la de Isidro produjo el doble que las de los demás, porque Nuestro Señor le recompensaba su piedad y su generosidad.

En el año 1130 sintiendo que se iba a morir hizo humilde confesión de sus pecados y recomendando a sus familiares y amigos que tuvieran mucho amor a Dios y mucha caridad con el prójimo, murió santamente. A los 43 años de haber sido sepultado en 1163 sacaron del sepulcro su cadáver y estaba incorrupto, como si estuviera recién muerto. Las gentes consideraron esto como un milagro. Poco después el rey Felipe III se hallaba gravísimamente enfermo y los médicos dijeron que se moriría de aquella enfermedad. Entonces sacaron los restos de San Isidro del templo a donde los habían llevado cuando los trasladaron del cementerio. Y tan pronto como los restos salieron del templo, al rey se le fue la fiebre y al llegar junto a él los restos del santo se le fue por completo la enfermedad. A causa de esto el rey intercedió ante el Sumo Pontífice para que declarara santo al humilde labrador, y por este y otros muchos milagros, el Papa lo canonizó en el año 1622 junto con Santa Teresa, San Ignacio, San Francisco Javier y San Felipe Neri.