Sin embargo, los primeros problemas del nuevo Papa surgieron no tanto del poder secular como de las disensiones internas, a pesar de que éstas se derivaban de la misma persecución.

La persecución contra los cristianos se intensificó de nuevo, y el Papa fue desterrado a Centumcellae. San Cipriano, Obispo de Cartago y que tenía una profunda amistad con el Papa, le escribió una carta congratulatoria por haber podido gozar de la felicidad de sufrir por Cristo y por la gloria de su Iglesia, ya que ni uno sólo de sus cristianos había renegado de su fe. El santo Papa sufrió muchas penurias, fatigas y sufrimientos en su destierro para luego ser decapitado. La amistad de San Cipriano fue el gran apoyo del Papa San Cornelio como Supremo Pontífice y como defensor de la Iglesia contra el rigorismo de Novaciano, y la estrecha asociación entre ambos se ha reconocido, desde entonces, como muy valiosa.

San Cipriano por su parte, desempeñó un papel importante en la historia de la Iglesia y en el desarrollo del pensamiento cristiano en África. Convertido al cristianismo en edad adulta, el santo dedicó todos sus esfuerzos a mantener viva la fe de la Iglesia tras ser decretado la violenta persecución en aquella ciudad.

Fue desterrado a Curubis por varios años, hasta que el pre-cónsul Máximo ordenó su regreso para compadecer ante él y obligarlo a desistir de su fe. El Obispo se mantuvo firme por lo que fue decapitado.